Immunothérapie du cancer : espoirs et réalités

Au cours des deux dernières décennies, l’immunologie des tumeurs a connu un réel bouleversement et un foisonnement de découvertes fondamentales qui se sont traduites en applications cliniques. On peut notamment citer l’identification des antigènes de rejet tumoral et des fondements moléculaires et cellulaires de l’immunogénicité et de la tolérance, la connaissance fine de l’immunité innée, l’élucidation de la biologie des cellules dendritiques et une certaine compréhension des mécanismes d’échappement tumoral à l’immuno-surveillance. Ainsi, l’émergence de nouveaux concepts a fait de l’immunothérapie une quatrième modalité de traitement du cancer après les traitements conventionnels. Les acquis fondamentaux ont facilité la reconceptualisation de l’immunothérapie du cancer, qui a connu un élan majeur en devenant de plus en plus spécifique : au cours des dernières années, l’immunothérapie non spécifique, fondée sur le dopage non spécifique du système immunitaire du patient, a laissé place aux approches vaccinales antitumorales peptidiques et cellulaires. Malgré des résultats encourageants obtenus à partir des modèles expérimentaux et des résultats, certes modestes, obtenus chez les patients, plusieurs obstacles inhérents persistent, notamment celui du décryptage du conflit entre le système immunitaire et le micro-environnement tumoral.The notion that the immune system regulates cancer development is now well established. An overwhelming amount of data from animal models, together with compelling data from human patients, indicate that the immune system is instrumental in scanning and irradicating tumors. Analysis of individuals with congenital or acquired immunodeficiencies or patients undergoing immunosuppressive therapy has documented a highly elevated incidence of virally induced malignancies and cancers compared with immunocompetent individuals [1-3]. During the last decade, thanks to the breakthoughts in understanding the molecular mechanisms responsible for immune activation, the tumor antigen identification, the dendritic cell biology, the immunogenecity of tumors, the immune escape mechanisms, the host-tumor relationship, we are facing a new area of tumor immunotherapy. The basic advances were translated in therapeutical applications and have changed the view of immunotherapy from "a dream scenario" to a clinical fourth modality to cancer treatments. Multiple cancer trials using active immunization with vaccines or adoptive immunotherapy have been conducted with only very limited success. There are still a number of issues that still need to be resolved including a better understanding of immune escape mechanisms. Cancer vaccines continue to be evaluated and may lead to the emergence of clinically useful new treatments. A comprehensive approach to define the intricate molecular program initiated by tumor cells to resist to escape and the immune system of the host may help in breaking down the barriers to a more adapted cancer immunotherapy

Le mélanome et les polymorphismes associés au dysfonctionnement du système immunitaire

La recherche biomédicale profite de plus en plus au développement des techniques de séquençage et d'analyse de l'ADN. Les coûts du séquençage ont drastiquement baissés au cours de ces dernières années et les genomes-wides associations studies (GWAS) ont révolutionné l'approche de la recherche génétique en mettant en évidence associations et single-nucleotide-polymorphisms (SNPs) qui pourraient être importantes pour la susceptibilité à développer des maladies dites communes. La majorité des cancers appartiennent à cette définition de maladie commune, ils sont généralement causés par une accumulation de lésions/mutations de l'ADN aboutissant à une perte de contrôle de la prolifération et du cycle cellulaire. Ces mutations peuvent être héréditaires, acquises ou une combinaison des deux. Dans la plupart des cancers communs (cancers qui n'ont pas une hérédité familiale importante) les mutations de l'ADN sont souvent amenées par des facteurs tels que inflammation chronique, tabac, virus, exposition aux radiations, aux agents chimiques. Ceci est le cas pour le mélanome également, un cancer de la peau qui est corrélé à l'exposition des rayons UV solaires ou artificiels. Une hypothèse largement acceptée aujourd'hui est que les tumeurs, à travers leur accumulation progressive de mutations somatiques et d'anomalies chromosomiques, finissent par échapper au contrôle exercé par le système immunitaire. Il est par conséquence imaginable que des polymorphismes naturels puissent renforcer ou affaiblir la capacité du système immunitaire à freiner voir arrêter la progression tumorale

Contrôle tridimensionnel de bactéries magnétotactiques agissant comme microrobots pour le transport actif de médicament vers une tumeur

RÉSUMÉ En 2012, le cancer se classait comme première cause de mortalité au Canada. Parmi les traitements disponibles pour contrer cette maladie, la chimiothérapie demeure un des traitements les plus utilisés. Malgré les progrès au niveau du développement de nouveaux agents thérapeutiques utilisés en chimiothérapie, leur manque de spécificité envers les cellules cancéreuses entraîne d’importants effets secondaires chez les patients. En effet, le fonctionnement de cette thérapie, administrée de façon systémique, repose sur la diffusion passive du médicament à travers l’organisme du patient dans l’espoir qu’une portion de la dose administrée entre en contact et affecte les cellules cancéreuses. Malheureusement, en utilisant un tel système de livraison d’agents thérapeutiques, la dose thérapeutique administrée au patient dépasse largement celle que le site tumoral nécessite et l’excédent affecte négativement les régions saines. Le laboratoire de NanoRobotique de l’École Polytechnique de Montréal mise actuellement sur une nouvelle plateforme de livraison de médicaments qui permettra de complémenter les traitements de chimiothérapie. Cette plateforme cherche à exploiter les progrès technologiques en microrobotique afin de d’utiliser un microrobot autopropulsé et dirigeable à distance pouvant être guidé activement vers un site tumoral. La charge thérapeutique requise serait établie, ajoutée au biotransporteur et dirigée directement dans la tumeur. Ce faisant, les effets secondaires indésirables que les traitements de chimiothérapie causent actuellement aux régions saines du corps seraient réduits au grand bénéfice du patient. Le microbiotransporteur retenu consiste en des bactéries magnétotactiques MC-1 ne mesurant que 2 μm de diamètre. Celles-ci peuvent être contrôlées à distance par l’intermédiaire de champs magnétiques. En effet, ces bactéries ont la capacité de s’orienter en fonction du champ magnétique grâce à la présence d’une chaîne de nanoparticules magnétiques contenues dans leur cellule. L’objectif de ce projet de recherche était de développer une plateforme de contrôle beaucoup plus avancée pour regrouper les bactéries magnétotactiques en agrégats et de les diriger à distance et de façon tridimensionnelle à l’aide de techniques informatiques nouvellement crées et de valider nos résultats par des essais sur des animaux, anticipant la possibilité d’éventuellement l’appliquer à l’être humain.----------ABSTRACT In 2012, cancer was ranked as the leading cause of death in Canada. Among the treatments available for this disease, chemotherapy remains one of the most used treatments. Despite progress in the development of new therapeutic agents used in chemotherapy, their lack of specificity to reach cancer cells results in significant side effects in patients. Indeed, the application of this systemically administered therapy is based on the passive diffusion of the drug throughout the patient's body in the hope that a sufficient quantity will reach the cancer cells. Unfortunately, this method of delivering therapeutic agents requires doses that far exceed the dose required for the tumor and the excess negatively affects healthy regions. The NanoRobotics laboratory of École Polytechnique de Montreal is currently developing a new drug delivery platform that could complement chemotherapy treatment. The platform seeks to exploit technological advances in microrobotics to make use of a self-propelled microrobot that can be remotely guided to a tumor site. The proper amount of medication would be determined, loaded onto the microrobot and channeled directly to the tumor. In doing so, the adverse side-effects that chemotherapy treatment to non-selected areas of the body now causes would be reduced to benefit of the patient’s well-being. The microbiotransporter is made up of MC-1 magnetotactic bacteria measuring only 2 μm in diameter. They can be remotely controlled via magnetic fields. Indeed, these bacteria have the ability to be guided by the magnetic field due to the presence of a chain of magnetic nanoparticles contained in the cell. The objective of this research project was to develop a more advanced control platform to aggregate magnetotactic bacteria and remotely direct them in a three-dimensional manner using newly created computer software and to validate our results by experiments on animals, anticipating the opportunity of applying this technology on humans. An analysis was first conducted on the behavior of magnetotactic bacteria when exposed to high intensity magnetic fields in order to assess their control limitations. A description of the newly designed experimental platform is presented. Also described is the simulation software that was conceived to predict the behavior of these organisms when exposed to the platform’s magnetic fields

Caractérisation de la réponse immunitaire au virus de la stomatite vésiculaire oncolytique dans le cancer de la vessie

Le cancer de la vessie est le cinquième cancer le plus fréquent au Canada avec plus de 9 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Les cancers de la vessie non-invasifs sont plus fréquents que ceux du sous-type invasif, mais ces cancers ont tendance à récidiver et à évoluer vers des cancers de la vessie invasifs. Pour diminuer ce risque, le Bacille de Calmette-Guérin (BCG) intravésical est administré de façon postopératoire aux patients à haut risque. Cependant, cette immunothérapie est associée à des effets indésirables importants. Par conséquent, il est important d'identifier des traitements alternatifs pour diminuer le risque de récurrence et de progression chez les patients chez lesquels un risque élevé de cancer de la vessie non invasif (NMIBC Non-Muscle Invasive Bladder Cancer) a été diagnostiqué. Une des stratégies de traitement prometteuse est l'utilisation de virus oncolytiques (VO) intravésicaux. Ces virus sont spécifiques aux cellules tumorales puisque les voies antivirales compromises sont très fréquentes chez ces dernières. Donc, la propagation du virus se fait surtout au niveau du micro-environnement tumoral. De surcroit, les VO induisent aussi une réponse immunitaire. La combinaison de la réplication localisée et de l’activation immunitaire ciblée subséquente en fait de bons candidats en tant qu’agents thérapeutiques pour le cancer de la vessie. Dans ce projet, nous évaluons l'impact de deux virus recombinants de la stomatite vésiculaire ou VSV (VSVδ51 et VSVδ51-GM-CSF) sur le développement du cancer de la vessie. Nous émettons l'hypothèse que l'infection des cellules cancéreuses humaines de la vessie avec le VSVδ51 et l’infection des cellules cancéreuses murines de la vessie avec le VSVδ51 et le VSVδ51-GM-CSF induira une mort cellulaire immunogène de ces cellules. Nous émettons aussi l'hypothèse que l'injection intravésicale du VSVδ51 et du VSVδ51-GM-CSF dans un modèle de souris syngénique cliniquement pertinent de cancer de la vessie activera de façon importante les réponses immunitaires innées et adaptatives dirigées contre les tumeurs et que le traitement au VSVδ51-GM-CSF offrira un degré de réponse plus élevé. Pour atteindre les objectifs de cette étude, nous avons utilisé les lignées cellulaires humaines UMUC3 et 5637 ainsi que la lignée cellulaire murine de cancer de la vessie MB49 dans des études in vitro et in vivo. Les cellules infectées et leurs surnageants ont été récoltés pour déterminer la nature de la mort cellulaire induite par le virus. La réponse immunitaire fonctionnelle des cellules humaines a été monitorée dans des essais in vitro alors que celle des cellules murines a été testée dans un modèle de souris syngéniques. En utilisant la cytométrie en flux multicolore, l’immunobuvardage, la microscopie électronique et les tests immunologiques, nous avons observé la présence de motifs moléculaires associés aux dommages (DAMPs) suite à une infection des lignées humaines et murines. Ces molécules sont associées à une mort cellulaire immunogénique. Des tests in vitro ont démontré que les monocytes et les populations de lymphocytes sont activés par les molécules relâchées par les cellules humaines infectées. Des études des effets in vivo de VSVδ51 dans un modèle syngénique et orthotopique de cancer de la vessie impliquant les souris C57Bl/6 et la lignée MB49 ont été effectués. Sur le plan de l’immunité innée, les essais in vivo ont démontré que les virus ont un effet activateur chez les cellules NK et induisent la maturation des cellules dendritiques. Sur le plan de l’immunité adaptative, le traitement avec le VSVδ51 a induit l’activation des cellules effectrices T CD8+. Une déplétion pharmacologique des cellules effectrices a permis de valider l’importance de ces populations dans le cadre du traitement avec le VSVδ51. En effet, les souris immunocompétentes avaient le meilleur pronostique. Ces études translationnelles démontrent le potentiel du VSVδ51 pour le traitement du cancer de la vessie et l’amélioration potentielle du pronostic des patients atteints du NMIBC

Caractérisation des signaux intracellulaires activés par les anticorps monoclonaux anti-CD20 dans un modèle de culture 3D de lymphome folliculaire

Le lymphome folliculaire (LF) est le 2ème type de lymphome non-Hodgkinien le plus fréquent. Le LF est une pathologie incurable malgré les nombreuses stratégies thérapeutiques. L'apparition des anticorps monoclonaux (AcMo) anti-CD20 a révolutionné les traitements, notamment avec le développement du Rituximab (RTX). Pour pallier les phénomènes de résistance et grâce aux progrès de l'ingénierie, des AcMo anti-CD20 de nouvelle génération ont été développés, tels que l'Obinutuzumab (GA101). Pour comparer les mécanismes du RTX et du GA101, il est important de disposer d'un modèle d'étude relevant de la pathologie. Le rôle de la masse tumorale dans l'efficacité thérapeutique a été de longue date étudié et il a été récemment montré que celle-ci influence la réponse aux traitements dans les LF. C'est pourquoi, nous avons utilisé un modèle de culture 3D développé dans notre laboratoire. Ce modèle, appelé MALC (Multicellular Aggregates of Lymphoma Cells), nous permet d'obtenir des structures 3D sur lesquelles nous étudions les effets de deux AcMo: RTX et GA101. Les AcMo peuvent agir selon différents mécanismes directs ou indirects en fonction de la liaison au CD20 et/ou au récepteur au fragment constant des immunoglobulines. Ainsi, concernant les effets directs, nous montrons que le RTX et le GA101 inhibent la croissance des MALC et induisent de l'apoptose. Le GA101, quant à lui, induit également de la sénescence et de la mort lysosomale. Grâce à la technique du fluorescent cellbarcoding, nous montrons que le GA101 inhibe les voies de signalisation classiquement activées dans les cellules de LF. Concernant les effets indirects, nous avons étudié l'ADCC (Antibody Dependent Cell Cytotoxicity) et montré que le RTX et le GA101 augmentent l'activité cytotoxique des cellules NK et des lymphocytes T γδ vis-à-vis des MALC. L'action du GA101 est plus forte que celle du RTX tant dans l'activation des cellules effectrices que dans la lyse des cellules cibles. Au total, mes travaux montrent d'une part, l'intérêt du modèle 3D pour l'étude des mécanismes d'action des AcMo, et d'autre part la meilleure efficacité du GA101. Ces travaux ouvrent de nombreuses perspectives dans l'exploration des mécanismes d'action des AcMo mais également dans le développement de modèle 3D à partir de cellules de patients. Le LF étant une pathologie qui reste à l'heure actuelle incurable, l'amélioration de l'efficacité thérapeutique représente un enjeu majeur.Follicular lymphoma (FL) is the second most frequent subtype of non-hodgkin's lymphoma. FL cells are characterized by overexpression of Bcl-2, an antiapoptotic protein, due to the t(14;18) translocation. FL is an incurable disease despite numerous therapeutic strategies. Anti-CD20 monoclonal antibodies (mAbs) have revolutioned treatments and particularly xith the development of Rituximab (RTX, chimeric mAb). To overcome resistance against RTX and thanks to engineering progress, mAbs are constantly improved. So Obinutuzumab (GA101, humanized mAb) was developed as a worthy successor of RTX. The aim of my thesis project is to compare mechanisms of action of these two mAbs. To do that, it is essential to work on a model relevant for our pathology: the FL. FL is characterized by the development of tumoral mass in patients' lymph node. That's why we used a 3D culture model created in the lab. This model calld MALC (Multicellular Aggregates of Lymphomatous Cells) derived from the hanging drop technique. It permits us to obtain 3D structures with RL cells (FL cell line) on which we compared the two mAbs RTX and GA101 (with mAb control: herceptin). We showed that both RTX and GA101 inhibit MALC growth and induce apoptosis diectly. Furthermore, GA101 is able to induce senescence and lysosomale cell death. Thanks to fluorescent cell barcoding method, we observed that both mAbs inhibit signaling pathways classically increased in FL cells. Moreover, indirectly, RTX and GA101 increase cytotoxic activity of NK cells and T γδ lymphocytes vis-à-vis to MALC trough antibody-dependent cell cytotoxicity (ACDD). GA101 is more efficient than RTX either in activation of effector cells and in target cells lysis. We further observed that both RTX and GA101 was able to decrease CD47 expression on FL cells, counteracting immunoescape strategy developed by tumoral cells. Knowing the improvements brought to GA101 compared to RTX and according to in vitro studies showing better efficiency of GA101, chances are high that this mAb is going to represent with dignity the 3rd mAb generation in the fight against FL

Caractérisation de l'activité fonctionnelle et métabolique des cellules NK en situation de stress nutritionnels : approche expérimentale in vitro et in vivo

Natural killer (NK) cells are critical mediators of anti-tumor immunity. A high-calorie diet inducing obesity is associated with breast cancer development. NK cells are modulated by dietary and metabolic factors and a decrease in their lytic activity promotes mammary tumor development. In the breast microenvironment, high concentration of leptin can be secreted by mammary adipocytes and thereby could stimulate tumor growth and control immune cells. Arginine, strongly consumed by tumor and myeloid-derived suppressor cells, could be lacking to NK cells. The aim of this work is to characterize the functional and metabolic activities of NK cells in response to nutritional stress. Initially, we explored in vivo the impact of a high-calorie diet on NK cells activity and mammary tumor development. Then, we identified potential functional alterations in NK cells by mimicking the conditions found in the tumor microenvironment such as the presence of high leptin concentration and arginine depletion. Female Balb-c nude mice were fed a high-caloric diet (HC) versus a standard caloric diet (SC) for 6 months. After five months, mammary tumor cells (MCF-7, SCT, HCT) or MatrigelTM (SC, HC) were implanted into the fourth mammary fat pads. The tumor development in HC diet-fed mice was associated with a decrease in body weight, body fat and lean mass and an increase in volume and weight of tumors. This diet induced tumor over-expression, at the transcriptional level, of enzymes involved in glycolysis and a down-expression of citrate cycle actors. Protein tumor levels of cleaved caspase 3, estrogen β and progesterone receptors were reduced while Ki67 was increased in the HC diet-fed mice. NK cell cytotoxicity of HC diet-fed mice was reduced. Although the presence of tumor stimulated NK cell lytic activity, this later was lower in the HCT group compared to the one of SCT mice. In vitro, leptin stimulated, in dose-dependent manner, the metabolic activity of NK cells. High leptin concentrations enhanced NK cell cytotoxicity against the MDA-MB-231 target cells. This phenomenon involved the increase of expression of TRAIL and IFN-γ in NK cells. However, against the MCF-7 target cells, NK cell lytic activity was reduced in the presence of high concentrations of leptin, probably in link to the decreased perforin expression. NK cell proliferation and cytotoxicity were impaired in response to arginine depletion. This inhibition of NK cell cytotoxicity could be linked to a low target cells recognition by NKp46 and NKp30, a reduced activating signal transmission by ζ chain and a low production of IFN-γ. Thus, high energy intake promotes mammary tumor development in particular by inhibiting NK cell cytotoxicity. In vitro, high leptin concentrations stimulate or reduce NK cell cytotoxicity according to the breast cancer cell targets. Furthermore, arginine depletion inhibits NK cell proliferation and cytotoxicity in vitro. These findings provide insight into the microenvironment impacts on NK cell antitumor response in tumor development.Les cellules Natural Killer (NK), actrices majeures de la vigilance anti-tumorale, sont modulées par des facteurs nutritionnels et métaboliques. L'inhibition de leur activité favorise le développement tumoral. Un régime alimentaire hypercalorique induisant l'obésité est un facteur de risque de développer un cancer du sein. Au niveau du micro-environnement tumoral mammaire, la biodisponibilité en certaines molécules contrôle non seulement les cellules néoplasiques mais, également les cellules immunes infiltrées. Ainsi, la leptine, sécrétée à forte concentration par les adipocytes mammaires, pourrait favoriser la croissance tumorale et altérer les cellules NK. L'arginine fortement consommée par les cellules tumorales et les cellules suppresseurs dérivées des myéloïdes pourrait faire défaut aux cellules NK. L'objectif de cette thèse est de caractériser les activités fonctionnelles et métaboliques des cellules NK en situation de stress nutritionnel. Dans un premier temps, nous avons exploré, in vivo, l'impact d'un régime hypercalorique sur l'activité des cellules NK et sur le développement tumoral mammaire. Ensuite, nous avons cherché à identifier les potentielles altérations fonctionnelles des cellules NK en mimant, in vitro, les conditions retrouvées au niveau du micro-environnement tumoral telles que la présence de concentration élevée en leptine et la déplétion en arginine. Des souris Balb-c "nude" femelles ont été soumises à un régime hypercalorique (HC) versus une diète normo-calorique (NC) pendant 6 mois. Au bout de 5 mois, des cellules tumorales mammaires (MCF-7 ; groupes NCT et HCT) ou le véhicule (groupes NC et HC) ont été implantés au niveau de la quatrième paire de glandes mammaires. Sous régime HC, le développement tumoral s'accompagne d'une perte de masse grasse, de masse maigre et de poids corporel avec un volume et un poids de tumeur augmentés. Cette diète induit au niveau tumoral une sur-expression des ARNm d'enzymes impliquées dans la glycolyse et une sous-expression des acteurs du cycle de Krebs. Sous régime HC, l'expression de la caspase 3 clivée et des récepteurs des oestrogènes β et de la progestérone est réduite alors que celle du Ki67 est accrue. Les cellules NK des souris HC ont une cytotoxicité diminuée. Bien que la présence de tumeur stimule l'activité lytique des cellules NK, la cytotoxicité de ces cellules reste inférieure dans le groupe HCT comparativement à celle du groupe NCT. La leptine stimule, in vitro, de façon dose-dépendante l'activité métabolique des cellules NK. A fortes concentrations, elle active leur cytotoxicité vis-à-vis des cellules cibles MDA-MB-231. Cet effet passe par une stimulation de l'expression de TRAIL et de l'IFN-γ par les cellules NK. En revanche, vis-à-vis des cellules cibles MCF7, les cellules NK présentent une activité lytique réduite en présence de fortes concentrations de leptine, probablement en lien avec une réduction de l'expression de la perforine. En réponse à une déplétion en arginine dans le milieu de culture, la prolifération et la cytotoxicité des cellules NK sont abaissées. L'altération de la reconnaissance des cellules cibles par les récepteurs NKp46 et NKp30, la moindre transmission du signal activateur par la chaine ζ et la faible production d'IFN-γ peuvent expliquer l'inhibition de la cytotoxicité des cellules NK. Ainsi, un apport énergétique élevé favorise le développement tumoral mammaire notamment eninhibant la cytotoxicité des cellules NK. De plus, la leptine à fortes concentrations stimule ou réduit, in vitro, la cytotoxicité des cellules NK selon la nature des cellules cancéreuses mammaires cibles. Une déplétion en arginine, in vitro, quant à elle, inhibe la prolifération et la cytotoxicité des cellules NK. Ces travaux contribuent à mieux comprendre l'impact du micro-environnement sur la réponse antitumorale des cellules NK

Rôle des lymphocytes T CD4+ régulateurs dans la suppression des réponses immunitaires anti-tumorales

La génération et/ou le recrutement de cellules immuno-suppressives fait partie des mécanismes majeurs utilisés par les tumeurs afin d échapper aux réponses anti-tumorales du système immunitaire. Parmi les cellules capables d inhiber les réponses anti-tumorales, les lymphocytes T CD4+ régulateurs et les macrophages de type II tiennent un rôle de premier ordre dans le contexte tumoral. Au cours de ma thèse, j ai pu étudier l impact de ces deux populations dans la suppression des réponses immunitaires anti-tumorales dans le modèle MT/ret de mélanome spontané métastatique. L ensemble de nos résultats met en avant plusieurs niveaux d immuno-suppression dans le modèle MT/ret. D une part, les lymphocytes T CD4+ régulateurs, de par leur localisation dans les ganglions drainants et dans la peau, semblent impliqués dans la suppression des réponses anti-tumorales aux localisations et aux moments où les tumeurs nécessitent une forte inhibition des effecteurs anti-tumoraux. D un autre côté, les macrophages de type II présentent, en plus de leurs capacités immuno-suppressives, des fonctions importantes pour la croissance et la dissémination tumorale justifiant leur localisation dans le microenvironnement tumoral. Dans un second temps, nos données suggèrent pour la première fois un rôle des monocytes Ly-6Cfort dans le contrôle tumoral via la lyse de ces dernières ou encore le maintien de la dormance des cellules tumorales disséminées. En conséquence, nous proposons de les ajouter à la liste des acteurs immunitaires directement impliqués lors des phases d élimination et d équilibre de la théorie de l immuno-éditing. De plus, nous mettons en évidence leur inhibition par les lymphocytes T CD4+ régulateurs, ce qui n avait pas non plus été décrit précédemment. Ceci nous pousse à suggérer de prendre plus en compte l impact des lymphocytes T CD4+ régulateurs sur d autres populations immunitaires que les lymphocytes T dans le contexte tumoralPas de résumé en anglaisPARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocSudocFranceF